Inhibiteur de l'enzyme de conversion

Les inhibiteurs de l'ECA sont des médicaments, qui sont utilisés surtout dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique.



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Inhibiteur de l'enzyme de conversion

Les inhibiteurs de l'ECA sont des médicaments, qui sont utilisés surtout dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique. Ce sont des inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (<b>A</b>ngiotensin <b>C</b>onverting <b>E</b>nzyme = ACE, ECA), qui est un élément d'une cascade régulant la pression artérielle (Dispositif Rénine-Angiotensine-Aldostérone). Les composants inhibant l'ECA ont été trouvés originellement dans le venin de serpent.

Les principaux représentants utilisés dans le domaine thérapeutique sont le captopril, l'énalapril, le lisinopril et le ramipril. Compte tenu de leur forte importance thérapeutique, ces médicaments font partie des substances générant les chiffres d'affaires les plus élevés.

Chimie

Les inhibiteurs de l'ECA tels que le captopril, l'énalapril et leurs substances successeurs ont une structure apparentée à celle du peptide isolé à partir du venin du serpent brésilien Jararaca - fer de lance (Bothrops jararaca), BPP5a (Peptide"" potentialisant la Bradykinine; voir figure). La séquence de tripeptides présente dans BPP5a et se composant de trois acides aminés Tryptophane-Alanine-Proline a été identifiée comme le composant efficace (représenté en rouge sur la figure).

Dans la mesure où BPP5a et le tripeptide sont dégradés particulièrement rapidement dans le corps, de nombreuses modifications ont été effectuées sur la molécule, pour prolonger la durée d'action. À cette fin, la séquence tryptophane-alanine-proline a été échangée contre une séquence identique mais plus stable phénylalanine-alanine-proline. L'intégration d'une structure analogue acide Bernstein ou acide glutarique (représenté en vert sur la figure) a apporté une stabilité plus importante et un renforcement de l'inhibition à l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine.

D'autre part, à l'exception du captopril et du lisinopril, l'ensemble des inhibiteurs de l'ECA utilisés en thérapeutique sont des prodrogues, qui ne sont activés que dans l'organisme. Dans le cas de l'énalapril, ceci se produit par la scission de l'groupe éthyl par les estérases, la forme active, l'énalaprilate étant constituée avec un groupe carboxyle libre.

Pharmacologie

Indications

Les inhibiteurs de l'ECA sont utilisés essentiellement dans le traitement de l'hypertension artérielle. Ils sont reconnus, soit seuls (en monothérapie), soit en association avec d'autres anti-hypertenseurs (Traitement combiné, surtout avec un diurétiques ou un antagoniste calcique) comme le traitement de premier choix. Dans les formes d'hypertension qui s'accompagnent d'un faible taux de rénine dans le plasma sanguin (par exemple Syndrome de Conn), les inhibiteurs de l'ECA ne montrent par contre qu'une efficacité limitée.

D'autre part, les inhibiteurs de l'ECA se sont révélés dans de nombreuses grandes études cliniques comme ayant pour effet d'allonger la vie même en cas d'insuffisance cardiaque chronique. Cette propriété repose probablement sur la baisse de la post-charge et la diminution de la tension de la paroi du muscle cardiaque du fait de la baisse de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA sont même utilisés après un infarctus du myocarde.

La néphropathie diabétique est une autre indication des inhibiteurs de l'ECA. Aujourd'hui, seul le captopril est autorisé dans cette indication.

En médecine vétérinaire, les IECA sont aussi utilisés lors d'insuffisance cardiaque canine ou d'insuffisance rénale chez le chat.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action des inhibiteurs de l'ECA repose sur une inhibition de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine. Cette enzyme assume deux missions principales dans l'organisme. D'une part, elle est compétente pour la synthèse de l'octapeptide actif sur la vasoconstriction (peptide composé de 8 acides aminés) l'angiotensine II, à partir de son précurseur inactif, le décapeptide (10 acides aminés) l'angiotensine I en scindant les deux acides aminés C terminaux. D'autre part, elle catalyse la dégradation du médiateur, la bradykinine en produits inactifs.

L'inhibition de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine entraîne une diminution de la concentration d'angiotensine II au niveau des récepteurs de l'angiotensine (AT1 et AT2). Premièrement, par conséquent, le tonus vasculaire diminue et la pression artérielle baisse. Deuxièmement, la baisse des taux d'angiotensine II induit une diminution de la libération d'aldostérone de la corticosurrénale et par conséquent un effet sur le bilan hydrique (voir aussi Dispositif Rénine-Angiotensine-Aldostérone). Au niveau cellulaire, on peut observer une baisse des effets mitogènes médiés par l'angiotensine II sur les fibroblastes et les myocytes du cœur, qui amènent, surtout après un infarctus, à des changements défavorables (remodelage).

En cas de pathologies rénales telles que la néphropathie diabétique, les inhibiteurs de l'ECA entraînent une excrétion réduite des protéines (protéinurie) et empêchent toute progression de l'affection (néphroprotection).

L'inhibition de la dégradation de la bradykinine entraîne par contre son accumulation et ses effets indésirables associés.

Site d'intervention des inhibiteurs de l'ECA : Les inhibiteurs de l'ECA entraînent, par le biais de l'inhibition de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (ECA) deux effets principaux, indépendants l'un de l'autre. D'un côté, ils entraînent une baisse de la production d'angiotensine II à partir de l'angiotensine I (moitié gauche de la figure). D'un autre côté, ils inhibent aussi la dégradation de la bradykinine et amènent à son accumulation (moitié droite de la figure).

Mécanisme d'action moléculaire

Le mécanisme d'action moléculaire des inhibiteurs de l'ECA a pu être élucidé aussi. Il repose sur la similitude des inhibiteurs de l'ECA avec une fin de chaîne peptidique de l'angiotensine I. Par conséquent, les inhibiteurs de l'ECA sont reconnus par erreur par l'Enzyme de conversion de l'angiotensine comme le substrat physiologique angiotensine I. À la différence du substrat physiologique, ils ne sont cependant pas transformés par l'enzyme et bloquent cette dernière.

Mécanisme d'action moléculaire des inhibiteurs de l'ECA : Les inhibiteurs de l'ECA (par ex. l'énalaprilate, à droite) se fixent, à la place du substrat angiotensine I (à gauche) dans la poche de liaison de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (ECA, bleue) et bloquent ainsi cette enzyme.

Pharmacocinétique

Conformément à leurs différences chimiques, les inhibiteurs de l'ECA se distinguent par leur pharmacocinétique. La majorité des inhibiteurs de l'ECA aujourd'hui disponibles sont des prodrogues. Cela veut dire qu'ils doivent être activés, après une absorption (résorption) de 20% (ramipril) à presque 100%, par les enzymes dans le corps (voir Chimie). Seuls le captopril et le lisinopril n'ont pas besoin de cette phase d'activation. Les concentrations plasmatiques maximales des formes actives sont atteintes après 1 à 8 heures. Les demi-vies plasmatiques fluctuent entre 2 (captopril) et 40 heures (spirapril). Leur durée d'action fluctue en conséquence (de 8 à 48 heures). L'ensemble des inhibiteurs de l'ECA sont principalement éliminés par les reins. Le fosinopril, mœxipril et Spirapril présentent d'autre part une excrétion biliaire pertinente (élimination par la bile).

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de l'ECA sont associés à une dégradation et accumulation plus lentes de la bradykinine par les inhibiteurs de l'ECA. En font partie les réactions cutanées, par exemple l'exanthème (0, 1 - 1%) et l'urticaire (0, 01 - 0, 1%). Les réactions allergiques sévères ne sont par contre observées que particulièrement rarement (< 0,01%). L’effet indésirable considéré comme caractéristique des inhibiteurs de l’ECA, à savoir la survenue d’un œdème angioneurotique, peut de même être observé dans de rares cas (0, 01 -0, 1%).

La majorité des effets indésirables concernant les voies respiratoires peut aussi être associée à l'accumulation de bradykinine. On peut citer la toux sèche, l'enrouement et les maux de gorge (0, 1 - 1%). Des crises d'asthme et une détresse respiratoire peuvent survenir, même si cela est rare (0, 01 - 0, 1%).

Sous traitement par les inhibiteurs de l'ECA on peut observer, indépendamment de la bradykinine, une baisse trop forte de la pression artérielle. En conséquence, des vertiges, céphalées et étourdissements peuvent dans certains cas survenir (0, 1 - 1%). Des cas isolés d'événements cardiovasculaires, tels que angine de poitrine, infarctus et syncope, ont été rapportés.

Du fait de l'intervention dans le bilan hydrique et électrolytique, une insuffisance rénale peut dans certains cas être observée (0, 1 - 1%). Une protéinurie (excrétion de protéines dans les urines) n'a cependant été rapportée que dans de rares cas (0, 01 - 0, 1%). Les actions sur le dispositif Rénine-Angiotensine-Aldostérone, avec diminution de la distribution d'aldostérone permettent d'expliquer un autre effet indésirable des inhibiteurs de l'ECA : L'aldostérone renforce la recapture de Na- et d'eau dans les reins, tandis qu'elle facilite l'élimination du potassium. En cas de concentration réduite d'aldostérone, on peut assister à l'effet contraire : élimination plus élevée du sodium et de l'eau par le rein, alors que le potassium s'accumule dans l'organisme. Ainsi, il peut en résulter une hyperkaliémie dangereuse, principalement pour le cœur. De rares cas d'hyponatrémie ont été observés.

Dans la mesure où les inhibiteurs de l'ECA peuvent, au cours de la grossesse, provoquer entre autres des troubles de la croissance et de l'ostéogenèse chez l'enfant, associés à une mortalité élevée, ils sont contre-indiqués au cours de la grossesse et doivent être remplacés par d'autres mesures thérapeutiques appropriées.

Interactions

Les inhibiteurs de l'ECA renforcent les effets indésirables des médicaments immunosuppresseurs (immunosuppresseurs, cytostatiques et glucocorticoïdes) au niveau de l'hémogramme. De même, les inhibiteurs de l'ECA majorent l'action hypoglycémiante d'un antidiabétiques oraux et de l'insuline.

La modification du bilan hydrique et électrolytique peut ralentir l'élimination du lithium. De même, on peut observer une augmentation plus importante des concentrations de potassium en cas d'utilisation concomitante de diurétiques épargnant le potassium.

En cas d'association avec d'autres médicaments hypotenseurs, il faut tenir compte d'une hypotension renforcée. Les effets synergiques, qui peuvent être utilisés sur le plan thérapeutique, apparaissent surtout avec les diurétiques et les inhibiteurs des canaux calciques. Un effet hypotenseur réduit des inhibiteurs de l'ECA a pu être observé dans des cas isolés après la prise d'aliments riches en sel.

Médicaments

Actuellement, les inhibiteurs de l'ECA suivants sont autorisés en Allemagne comme médicaments :

Historique

La première pierre du développement des inhibiteurs de l'ECA a été posée en 1956 avec l'explication de la fonction de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (ECA) par Leonard T. Skeggs. La signification de cette enzyme pour la régulation de la pression artérielle a été beaucoup sous-estimée dans les premiers temps.

14 ans après la découverte de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (1970), le pharmacologue Sergio H. Ferreira a lui-même observé que le venin du serpent Jararaca fer de lance entraînait in vitro une inhibition de cette enzyme. Un des composants efficaces a été alors isolé avec le pentapeptide BPP5a contenu dans ce venin de serpent.

Dans la mesure où BPP5a est particulièrement instable dans le corps, une étude a démarré presque au même moment, pour découvrir des inhibiteurs plus puissants et plus stables de cette enzyme. Un premier succès est intervenu en 1971 avec la découverte de l'action inhibitrice de l'ECA du nonapeptide téprotide. Le développement clinique du téprotide a cependant été arrêté deux ans plus tard par le fabricant, à cause de son intérêt commercial insuffisant.

Au début des années 1970, la structure partielle efficace des peptides inhibiteurs de l'ECA BPP5a et téprotide a pu être établie. Ces découvertes ont permis de développer de nouveaux inhibiteurs de l'ECA non peptidiques. En 1974, l'inhibiteur de l'ECA captopril a été décrit pour la première fois : il était le produit d'un grand travail de recherche de principe actif (screening), entrepris par la société pharmaceutique Squibb. C'est en 1981 qu'il a été introduit en thérapie, comme étant le premier inhibiteur de l'ECA. Deux ans plus tard, un deuxième inhibiteur de l'ECA, l'énalapril a été mis sur le marché.

En raison du grand succès thérapeutique et économique des médicaments captopril et énalapril, une deuxième génération d'inhibiteurs de l'ECA a été développée ; elle est disponible depuis le début des années 1990 (par ex. lisinopril et ramipril).

Importance économique

En Allemagne, à peu près 20 % de la population et une personne de plus de 55 ans sur deux prend des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle. À peu près 35 % des patients hypertendus sont traités par un inhibiteur de l'ECA en monothérapie et à peu près 55 % en combinaison avec un autre médicament hypotenseur.

Aux États-Unis, 114 millions de boîtes d'inhibiteurs de l'ECA ont été prescrites en 2001. Cela correspond à un chiffre d'affaires global de 4, 3 milliards de dollars US. Le lisinopril se taille la part du lion avec 47 %, suivi par l'énalapril (17 %), le captopril et le ramipril (9 % chacun). Par contre, sur le marché allemand particulièrement marqué par les génériques, c'est l'énalapril qui domine, parmi les inhibiteurs de l'ECA.

Alternatives

De nouvelles substances du groupe des antagonistes AT1t n'inhibent plus l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine, mais agissent de manière antagoniste sur le sous-type récepteur 1 de l'angiotensine II, de sorte que les effets indésirables surviennent peut-être plus rarement. Mais les antagonistes AT1 sont aujourd'hui toujours bien plus onéreux que les inhibiteurs de l'ECA et n'ont pu remplacer ces derniers à ce jour. La meilleure tolérance réside dans le fait qu'ils n'interviennent pas sur le dispositif bradykinine.

Les inhibiteurs de la vasopeptidase tels que l'omapatrilate sont dérivés des inhibiteurs de l'ECA classiques, et se trouvent aujourd'hui en voie d'être autorisés par les autorités sanitaires. En plus d'inhiber l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine, les inhibiteurs des vasopeptidases bloquent l'endopeptidase neutre, une enzyme responsable de l'inactivation du peptide natriurétique atrial (ANP) vasodilatateur.

Un autre point innovant d'intervention est l'inhibition de la rénine, une enzyme constituée dans le rein, qui est responsable de la synthèse de l'angiotensine I. Un inhibiteur sélectif de cette enzyme, A-72517 est aujourd'hui en phase d'étude clinique.

En médecine vétérinaire, le pimobendane (pimobendan) a démontré une efficacité supérieure aux IECA pour le traitement de l'insuffisance cardiaque canine congestive.

Aspect médecine intensive

En soins intensifs, il a été montré que les patients ayant été traités par les inhibiteurs de l'ECA avant leur séjour en unité de soins intensifs, présentent fréquemment une consommation accrue de catécholamines, pour stabiliser la pression artérielle moyenne. La raison devrait être un déficit en vasopressine, qui serait à attribuer à la thérapie précédente par les inhibiteurs de l'ECA. La substitution de la vasopressine, surtout chez les patients se trouvant dans une situation délicate concernant la catécholamine, permet fréquemment de diminuer rapidement le besoin en catécholamine (étant donné qu'il n'existe aucun autre motif d'avoir une pression artérielle plus basse et d'équilibrer ensuite la vasopressine en l'espace de 12-24 heures).

Littérature

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