Système rénine-angiotensine-aldostérone

Le dispositif rénine-angiotensine-aldostérone est une cascade de régulation endocrinienne et enzymatique. C'est un dispositif hormonal qu'on trouve dans le rein et qui permet de préserver l'homéostasie hydrosodée.

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Le dispositif RAA dans sa forme simplifiée régulant la sécrétion d'aldostérone, hormone qui agit sur le rein en contrôlant la réabsorption de sodium

Le dispositif rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est une cascade de régulation endocrinienne et enzymatique. C'est un dispositif hormonal qu'on trouve dans le rein et qui permet de préserver l'homéostasie hydrosodée (l'équilibre entre les ions Na+ et l'eau).

Métabolisme

Voie dépendante de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

L'angiotensinogène, protéine inactive produite par le foie, circule dans le sang. C'est le précurseur des peptides actifs., et l'unique substrat de la rénine.

En cas de baisse de la pression dans l'artère rénale, la rénine (enzyme quelquefois reconnue comme une hormone) est sécrétée au niveau du rein par les cellules myoépithéliales lisses de l'artériole efférente de l'appareil juxta-glomérulaire. Il existe aussi d'autres stimuli facilitant la sécrétion de rénine : baisse de la natrémie au niveau du tube contourné distal, ß-agonistes, PGI2 et stimulation des cellules juxta-glomérulaires par le dispositif nerveux sympathique[1])

L'angiotensinogène est clivée par la rénine et forme un décapeptide nommé Angiotensine I, inactif.
L'angiotensine I sera ensuite essentiellement transformée en angiotensine II par une carboxypeptidase, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA, ou ACE pour les anglo-saxons). Cette enzyme est principalement secrétée au niveau pulmonaire.

Voie non-dépendant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

Il existe des enzymes (cathepsine G et t-PA) servant à passer directement de l'angiotensinogène à l'angiotensine II, et d'autres enzymes (chymases, CAGE) jouant le même rôle que l'ECA (transformer l'angiotensine I en angiotensine II). Ces voies «non-ECA» représentent jusqu'à 40% de la synthèse de l'angiotensine II. [2], [3], [4]


Rôles

Angiotensine II

L'angiotensine agit en se fixant sur ses récepteurs transmembranaires. Il existe deux types de récepteurs, AT1 (majoritaire) et AT2, qui ont des rôles antagonistes. [5]

Le récepteur AT2 est le plus rare, et n'est pas inhibé par les traitements par antagoniste de récepteur de l'angiotensine II. Il est responsable de vasodilatation, inhibition de croissance cellulaire et apoptose.

Via le récepteur AT1 (récepteur couplé à une protéine G), l'angiotensine II facilite l'élevation de la pression artérielle par différents mécanismes :

Autres angiotensines

L'angiotensine I peut être transformée en angiotensine- (1-7) par des endopeptidases neutres (néprilysine, ECA2 exprimée au niveau rénal et cardiaque). L'angiotensine- (1-7), comme l'angiotensine IV (fragment de protéolyse de l'angiotensine II), augmente la synthèse et la sécrétion de prostaglandines relaxantes, potentialise l'action de la bradykinine. [9]

Au total, le couple ECA2/angiotensine- (1-7) apparaît comme un élément essentiel de la contre-régulation des actions du couple ECA/angiotensine II. [10]

Effets annexes de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

En parallèle de son action sur l'angiotensine I, l'ECA a aussi un rôle au niveau du dispositif kinine-kallicréine. En effet, dans ce dispositif, les kininogènes de haut poids moléculaires sont dégradées en bradykinine par la kallicréine plasmatique. Les bradykinines sont vasodilatatrices de par leur action sur la libération de prostaglandines (PGE2 et PGI2), et leur fixation sur le récepteur B2. Elles sont dégradées en peptides inactifs par deux kininases principales, dont l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ou kininase II). [11]


Au total, l'enzyme de conversion de l'angiotensine stimule la vasoconstriction en générant l'angiotensine II (peptide vasoconstricteur) et en inactivant la bradykinine (peptide vasodilatateur). Ce mécanisme explique en partie[12]les effets spécifiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, toux sèche et irritative (5-35% des patients traités[13]) et œdème de Quincke (0, 1 - 0, 5%[14])

Régulation du dispositif rénine-angiotensine

Régulation physiologique

Pour stopper les effets de l'angiotensine II, il faut stopper sa sécrétion. Ceci s'opère à travers deux rétrocontrôles négatifs :

Médicaments régulateurs

De nombreux médicaments antihypertenseurs bloquent cette cascade de réactions à différents niveaux pour faire baisser la pression artérielle :

Les IEC et ARA2 cassent la boucle de rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la rénine et entraînent par conséquent une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP), de la concentration plasmatique en angiotensine I (et aussi d'angiotensine II sous ARA2[16]).
Sous ARA2, l'expression des récepteurs AT2 et des récepteurs de la bradykinine est aussi augmentée, à cause de cette augmentation de l'activité rénine plasmatique. [17] Avec les inhibiteurs de la rénine, la production de rénine est augmentée (via la boucle de rétrocontrôle), mais sa capacité pour former l'angiotensine I (i. e. son activité rénine plasmatique) est réduite de 80%. [18], [19]


Le système RAA dans sa compléxité

Notes et références

  1. ↑ Rang H. P., M. M. Dale et al. Rang and Dale's Pharmacology (2007) pp. 302-303
  2. ↑ Hollenberg NK. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue : evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. Hypertension. 1998 Sep;32 (3)  :387-92
  3. ↑ Jackman HL et al. Angiotensin 1-9 and 1-7 release in human heart :role of cathepsin A. Hypertension. 2002 May;39 (5)  :976-81
  4. ↑ Modèle :Url = http ://www. bentham. org/cmccha/sample/cmccha3-1/003Æ. pdf }
  5. ↑ Modèle :Url=http ://www. medscape. com/viewarticle/443196 2
  6. ↑ Marrero et al. 1995. Nature 375 : 247-250
  7. ↑ Rang H. P., M. M. Dale et al. Rang and Dale's Pharmacology (2007) pp. 302-303
  8. ↑ Il est à noter que la réabsorption d'eau étant supérieure à la réabsorption de sel par cette double action de l'aldostérone (pompe Na/K et ADH), on trouve ici l'explication de l'hyponatrémie de dilution lors des hyperhydratations intracellulaires !
  9. ↑ http ://www. unilim. fr/theses/2005/sante/2005limo0100e/html/TH. 1. html
  10. ↑ Campell DJ. Renin inhibitors – mechanisms of action. Aust Prescr 2009;32 :132-5
  11. ↑ Rang H. P., M. M. Dale et al. Rang and Dale's Pharmacology (2007) pp. 302-303
  12. ↑ Note : Leur mécanisme n'est pas encore complètement élucidé, mais la majoration du taux de bradykinine et de substance P, normalement dégradés par l'ECA, et celui de prostaglandines PGE2 et PGI2 (stimulées par la bradykinine et inhibées par indométacine) en sont en partie responsables. Parmi les autres mécanismes évoqués, citons la stimulation des fibres vagales, le polymorphisme du gène promoteur du récepteur B2 de la bradykinine menant à une augmentation de la densité de ces récepteurs selon Mukæ S. )
  13. ↑ Dicpinigaitis PV. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Induced Cough ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
  14. ↑ selon le Martindale (données pharmacologiques anglo-saxonnes)
  15. ↑ First Hypertension Drug to Inhibit Kidney Enzyme Approved, CBC (2007-03-06). Consulté le 2007-03-14.
  16. ↑ Shibasaki Y, Mori Y, Tsutumi Y, Masaki H, Sakamoto K, Murasawa S, Maruyama K, Moriguchi Y, Tanaka Y, Iwasaka T, Inada M et Matsubara H. (1999) Differential kinetics of circulating angiotensin IV and II after treatment with angiotensin II type 1 receptor antagonist and their plasma levels in patients with chronic renal failure. Clin Nephrol, 51 (2), 83-91.
  17. ↑ Tschope C, Spillmann F, Altmann C, Koch M, Westermann D, Dhayat N, Dhayat S, Bascands JL, Gera L, Hoffmann S, Schultheiss HP et Walther T. (2004) The bradykinin B1 receptor contributes to the cardioprotective effects of AT1 blockade after experimental myocardial infarction. Cardiovasc Res, 61 (3), 559-569.
  18. ↑ Vaidyanathan S. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren. Clin Pharmacokinet. 2008 ;47 (8)  :515-31
  19. ↑ Brookes L. New Data on the Oral Renin Inhibitor Aliskiren in Patients with Hypertension.

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